El hepatocarcinoma, el tipo de cáncer de hígado más prevalente, es uno de esos tumores considerados extremadamente agresivos y que ocupa el sexto lugar en el mundo en términos de frecuencia. Este tipo de cáncer no solo está aumentando sino que es particularmente difícil de detectar en sus etapas iniciales y muestra resistencia a los tratamientos. Incluso cuando se utilizan costosas terapias inmunológicas, solo entre el 20% y el 30% de los pacientes muestran una respuesta favorable, aumentando su expectativa de vida en un par de años. En este contexto difícil, investigadores del Hospital Austral y el Conicet han hecho un descubrimiento esperanzador. Han conseguido, en estudios experimentales, identificar un objetivo específico que mejora la acción antitumoral impulsada por la inmunoterapia.
En sus investigaciones, llevadas a cabo principalmente en el Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional de la Universidad Austral y el Conicet, los científicos encontraron que al inhibir una cierta proteína presente en los tejidos de hepatocarcinoma, el crecimiento del tumor se reduce y la efectividad de los medicamentos mejora.
El equipo, encabezado por Guillermo Mazzolini con Bárbara Bueloni como autora principal y Juan Miguel Bayo Fina como coinvestigador, publicó sus hallazgos en la revista Molecular Therapy Oncology bajo el título: “La inhibición de SMYD2 mejora la respuesta a la inmunoterapia en el carcinoma hepatocelular experimental”. Este trabajo se centra en la proteína SMYD2.
Mazzolini explicó que hay un aumento en los casos de hepatocarcinoma, a pesar de ser una enfermedad prevenible al adoptar ciertas medidas dietéticas, evitar el consumo excesivo de alcohol y protegerse contra las hepatitis B y C. Estas medidas pueden prevenir las causas subyacentes que generalmente conducen a este tipo de cáncer, que en la mayoría de los casos es consecuencia de la cirrosis.
En cuanto a número de casos, el hepatocarcinoma ocupa la sexta posición globalmente, pero es el tercero más mortal detrás del cáncer de pulmón y el de recto-colon, como indican los datos de la Organización Mundial de la Salud. Aunque el hepatocarcinoma es prevenible y existen opciones quirúrgicas disponibles si se detecta a tiempo y las condiciones del paciente lo permiten, el enfoque en estas enfermedades hepáticas letales ha llevado al grupo de Mazzolini a centrarse en el mismo, analizando opciones como la ablación por radiofrecuencia, la resección parcial del hígado o incluso el trasplante.
No obstante, si el tumor avanza demasiado, existe un consenso sobre el uso de un tipo específico de inmunoterapia conocida como anti-PD1. Los tumores, a menudo, crean un entorno que “atrapa” ciertas células, impidiendo que se activen debidamente para combatir el cáncer. La inmunoterapia trabaja desactivando estos frenos que los tumores imponen sobre las células inmunitarias.
Aunque es un enfoque prometedor, el equipo del Austral-Conicet ha señalado que solo entre el 20% y el 30% de los pacientes responden de manera positiva a los tratamientos anti-PD1, motivando así la investigación sobre el SMYD2.
Objetivo focalizado para tratar el carcinoma hepatocelular
Si bien los medicamentos que inhiben los “puntos de control” inmunitarios han mostrado eficacia en diversos tipos de cáncer, los resultados en hepatocarcinoma han sido solo parciales. El equipo utilizó bioinformática y diseñó nuevas dianas terapéuticas basadas en datos genómicos públicos de pacientes, lo que los llevó a investigar SMYD2 con mayor detalle.
A través de estos análisis, se identificó que SMYD2 estaba sobre-expresado en las muestras de tejido tumoral. Con la utilización del inhibidor preclínico AZ-505, descubrieron que frenaba el crecimiento del tumor y mejoraba la respuesta a la inmunoterapia.
El artículo concluye que SMYD2 se presenta como un regulador crítico tanto del crecimiento tumoral como de la inmunosupresión, ofreciendo una nueva vía para superar la resistencia en el tratamiento del carcinoma hepatocelular.
Los investigadores notaron, además, un segundo hallazgo importante pero desafiante.
Caracterización del tumor: frío o caliente
Aunque el tumor puede reclutar células inmunitarias en su tejido, estas pueden estar presentes de manera insuficiente para combatir el cáncer de manera efectiva. Un tumor se clasifica como “caliente” cuando tiene una buena presencia de células defensivas como los linfocitos T, y “frío” cuando no las tiene.
Más biodisponibilidad de “frenos” tiende a hacer que las inmunoterapias sean más útiles. Un aspecto complicado es que algunos pacientes con hepatocarcinoma presentan una vía de exclusión inmunitaria, conocida como betacatenina, que inhibe la llegada de células inmunológicas al tumor.
El grupo del Austral-Conicet descubrió que altos niveles de SMYD2 estaban asociados con una baja infiltración celular inmunológica en el tumor y una relación indirecta con la betacatenina. Este doble rol de SMYD2 fue bloqueado con éxito, mejorando los resultados del tratamiento.
Los avances experimentales con la combinación de inmunoterapia y AZ-505 apuntan a una posible vía para enfrentar la resistencia, lo que el investigador describe con optimismo.
Desafíos financieros en el progreso terapéutico
A pesar de que la mejor medida contra el cáncer hepático sigue siendo la prevención, surgen varias cuestiones sobre el tiempo y la accesibilidad de un posible tratamiento derivado. Aun cuando las inmunoterapias ya tienen un alto costo, Mazzolini estima al menos cinco años para ver resultados concretos en pacientes si se recibe financiamiento adecuado para el desarrollo de una nueva molécula anti-SMYD2.
Aunque cuentan con apoyo financiero, Mazzolini señala las dificultades que enfrenta la ciencia en términos de financiamiento en Argentina. Mientras los científicos avanzan al ritmo que pueden, el impacto de enfermedades hepáticas se acelera con dietas hipercalóricas, convirtiendo esta problemática en un tema crucial.
PS